Pädiatrische Onkologie (Arbeitsgruppe 3)
Die kinderonkologische Arbeitsgruppe beschäftigt sich mit der Pathogenese des kindlichen Tumors Neuroblastom.
Labor – und Projektleiterin: Mag. Dr. Petra Obexer, e-mail: Petra.Obexer@tkfi.atProjektbeschreibung:
Das Neuroblastom ist die häufigste extrakraniale solide Tumorerkrankung im Kindesalter und macht 7 - 10% aller kindlichen Tumoren aus. Neuroblastome sind embryonale Tumoren, weshalb sich ihr Auftreten auf das frühe Kindesalter konzentriert. Bei ungünstigen prognostischen Parametern (Stadium 3 und 4, älter als ein Jahr bei Diagnosestellung) beträgt aufgrund der hohen Rezidivrate das ereignisfreie Überleben ca. 35% trotz intensiver konventioneller und Hochdosis-Chemotherapie sowie Radiotherapie. Daher ist es von essentieller Notwendigkeit spezifisch auf das Neuroblastom zugeschnittene neuartige Therapieansätze zu entwickeln, die die restlichen Körperzellen weitgehend unbeeinträchtigt lassen.
Wir beschäftigen uns in diesem Zusammenhang mit zwei Kernfragen: einerseits mit der Rolle von Survivin, einem Zelltodinhibitorprotein, das auf einem im Neuroblastom amplifizierten Genabschnitt liegt und andererseits mit den FoxO-Transkriptionsfaktoren, die in Neuroblastomzellen durch Wachstumsfaktoren inaktiviert werden.
A) Die Rolle von Survivin, einem zelltodinhibierenden und wachstumsfördernden Protein in der Pathogenese des Neuroblastoms.
Survivin gehört zur Familie der IAP-Proteine („Inhibitor of Apoptosis Proteins“), den sogenannten Inhibitoren des programmierten Zelltodes (Apoptose). Diese Proteine begünstigen durch Hemmung der Apoptose das Überleben von Zellen, die einen DNA-Schaden oder eine fehlerhafte Zellteilung aufweisen, und tragen somit zur Tumorentstehung und zur Resistenz gegenüber Chemotherapeutika bei. Survivin spielt aber nicht nur in der Zelltodinhibierung, sondern auch in der Mitose eine Rolle. Es ist in transformierten Zelllinien und in der Mehrheit aller humanen Tumoren detektierbar. Die Expression von Survivin korreliert mit einem reduzierten apoptotischen Index in vivo und mit einer verkürzten allgemeinen Überlebensrate des Patienten.
B) Die Rolle von FoxO-Transkriptionsfaktoren auf die Viabilität und die Zellzyklusprogression beim Neuroblastom.
Die Signalproteine Phosphoinositol-3-Kinase (PI3K) und PKB/Akt sind an der Entwicklung und Aktivierung neuronaler Zellen und auch an deren malignen Entartung essentiell beteiligt. PKB/Akt reguliert unter anderem die Transkriptionsfaktoren der FoxO-Familie und dadurch Wachstum, Zellzyklusprogression und Zelltod (Abb.1). In Abwesenheit von Wachstumsfaktoren und inaktivem Akt sind diese Transkriptionsfaktoren im Zellkern lokalisiert und schalten spezifisch Gene an oder ab. In Neuroblastomzellen können aufgrund einer fehlerhaften Regulation der Signalkaskade die FoxO-Transkriptionsfaktoren ihre Funktion nicht ausüben, wodurch z. B. entartete Zellen nicht mehr durch den programmierten Zelltod entfernt und/oder durch Wachstumsblockade in ihrer Ausbreitung eingeschränkt werden können.
Eine Reaktivierung dieser FoxO-Transkriptionsfaktoren soll therapeutische Möglichkeiten aufdecken, wie das Wachstum von Neuroblastomzellen spezifisch gehemmt und Differenzierung bzw. Zelltod in diesem hochmalignen Tumor induziert werden kann.