Akute lymphatische Leukämie (ALL) (Arbeitsgruppe 1)

Resistenz verstehen – neue Therapiekonzepte entwickeln

Resistenz in der Krebstherapie bedeutet, dass eine Therapie bei einer Zahl von Patienten ohne Wirkung bleibt. Wir versuchen die Resistenzentwicklung gegen eine Gruppe von Substanzen, die so genannten Glucocorticoide (z.B. in der Therapie von Leukämien eingesetzt werden), aufzuklären.

Unser Ziel ist es die molekulare Wirkweise von Glucocorticoiden auf Tumorzellen und den Resistenzmechanismus gegenüber Glucocorticoiden zu verstehen, um aus diesem Verständnis heraus neue Therapieansätze zu entwickeln. Dazu haben wir gerade eine der umfangreichsten Untersuchungen auf diesem Gebiet in enger Zusammenarbeit mit der Innsbrucker Kinderklinik vollendet.

Was haben wir untersucht…
Die Apoptose der Leukämiezellen lösen Glucocortcoide dadurch aus, dass sie beeinflussen, welche Gene in der Zelle aktiv sind. Die Regulation von Genen ist deshalb so entscheidend, weil praktisch alle Prozesse in einer Zelle (Stoffwechsel, Zellteilung, Apoptose…) durch die Aktivität verschiedener Gene gesteuert werden.
Bevor wir eindeutig klären können, welche der durch Glucocorticoid regulierten Gene die Apoptose auslösen, mussten wir alle Gene identifizieren, die durch Glucocorticoid geregelt werden. Dazu haben wir das Ausmaß, in dem die Zelle die verschiedenen Gene nutzt (kurz als Genexpression bezeichnet), in Patientenblutproben vor und unter der Therapie mit Glucocorticoiden untersucht. Die eingesetzte Microarry-Methodik zählt zu den modernsten und die von uns eingesetzte Technik erlaubte uns mit der Untersuchung von 38500 Genen das gegenwärtig umfassendste und vollständigste Bild der Genexpression unter Glucocorticoiden zu erstellen. Wir konnten dafür die Instrumente der "Expression Profiling Core Facility" der medizinischen Universität einsetzen, die am TKFI untergebracht sind und die unsere Arbeitsgruppe betreut.
Um die Bedeutung dieser Gene besser zu verstehen haben wir vergleichend auch die Genexpression unter Glucocorticoiden in Modellsystemen untersucht. Die Vielzahl der verschiedenen Modellsysteme reicht von im Labor mit Glucocorticoiden behandelten Patientenzellen, über glucocorticoid-empfindliche und –unempfindliche Modelle, bis hin zu ursprünglich resistenten Zellen, die durch genetische Modifikation wieder auf Glucocorticoide reagieren

Unsere Ergebnisse:
Unser Vergleich von Patientenproben und Modellsystemen hat deutlich unterstrichen wie entscheidend die Forschung an Patientenmaterial ist: Wir konnte keine der bisher an Modellsystemen aufgestellten Hypothesen zum Mechanismus der Glucocorticoid -vermittelten Leukämiezellapoptose in den Patientenproben bestätigen. Vielmehr hat die Untersuchung der Patientenproben eine Zahl anderer interessanter Gene ergeben. Darunter sind Gene, die an der Steuerung des Energiestoffwechsels beteiligt sind. Auch ein möglicherweise neues Mitglied der als BH3-only bezeichneten Familie von Molekülen, die an der Vermittlung des Todessignals beteiligt sind, scheint in den Patientenproben von Bedeutung zu sein.
Die generelle Beteiligung von Energiestoffwechsel und BH3-only Molekülen wurde an Modellsystemen schon seit längerem in unserem Stammlabor an der medizinischen Universität in der Division für molekulare Pathologie intensiv erforscht. Nun können wir die Forschung auf jene Aspekte konzentrieren, die für Vorgänge in den Leukämiezellen der Patienten entscheidend sind.